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　  　　醫(yī)藥代表之家

　　如果談及人類現(xiàn)代制藥發(fā)展史，就不得不談及胰島素，而第一支胰島素就是禮來開發(fā)上市的。早在一戰(zhàn)期間，禮來就開始布局生物藥開發(fā)，并建立了生物化學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室，1919年，生物化學(xué)家GeorgeHenryAlexanderClowes成為了該實(shí)驗(yàn)室的牽頭人。就在Clowes掌管禮來生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的第三年，加拿大多倫多大學(xué)的科學(xué)家首次分離出胰島素。Clowes從這項(xiàng)諾獎(jiǎng)級(jí)發(fā)現(xiàn)從看到了巨大的商機(jī)，于是積極與該大學(xué)的科學(xué)家合作，并獲得生產(chǎn)許可，1923年，禮來的提取胰島素Iletin開始上市銷售。

　　胰島素的面世讓糖尿病不再是“絕癥”，數(shù)百萬絕望的糖尿病患者獲益，而禮來也在胰島素產(chǎn)品的助力下，1926年的銷售額就達(dá)到900多萬美元。

　　發(fā)展史，靠抗生素走向巔峰

　　始于1876年

　　19世紀(jì)中后期，美國南北戰(zhàn)爭結(jié)束后，38歲的退役軍人EliLilly上?；氐接〉诎布{州，并在印第安納波利斯的西珍珠街租下一棟磚房小樓開始生產(chǎn)藥品，禮來的歷史篇章于1876年正式開啟。在成立之初，禮來的運(yùn)營資金只有1400美元，員工也只有3人，其中一個(gè)還包括他14歲的兒子JosiahKirbyLillySr。

　　EliLilly上校創(chuàng)辦禮來公司的初衷是對(duì)當(dāng)時(shí)藥品質(zhì)量的不滿，在那個(gè)神藥漫天飛，專利藥遍地跑的時(shí)代，禮來是為數(shù)不多堅(jiān)持發(fā)展高質(zhì)量藥物的公司。最初，禮來專注于開發(fā)需要醫(yī)生處方的藥品，陸續(xù)推出了治療瘧疾的奎寧和治療梅毒及某些類型風(fēng)濕病和皮膚病的SuccusAlteran等產(chǎn)品。因藥物品質(zhì)高，禮來聲名遠(yuǎn)揚(yáng)，業(yè)務(wù)和業(yè)績蓬勃發(fā)展。至1889年Lilly上校去世時(shí)，公司已擁有100多名員工，年銷售額也達(dá)到了30萬美元。

　　這一年禮來上校去世，上校的兒子Josiah繼承了禮來。

　　禮來這個(gè)時(shí)間段的產(chǎn)品是治療瘧疾的“奎寧”，以及治療梅毒及風(fēng)濕病和皮膚病(濕疹和牛皮癬)。

　　對(duì)禮來貢獻(xiàn)重大的是禮來家族第三代“小禮來”。他1907年從費(fèi)城學(xué)院藥學(xué)畢業(yè)，成為禮來經(jīng)濟(jì)部門負(fù)責(zé)人。他是一個(gè)超強(qiáng)實(shí)用主義者，癡迷于提高產(chǎn)量、提高效率、降低成本。他為工廠的機(jī)器車間開發(fā)了一種新零件，使灌裝機(jī)可以根據(jù)瓶子形狀、大小進(jìn)行調(diào)整，當(dāng)年節(jié)省了7500美元。他又發(fā)現(xiàn)公司的標(biāo)準(zhǔn)木桶會(huì)吸收酒精原料，改用銅皮內(nèi)襯桶后，每年又節(jié)省15000美元。

　　他還引入“泰勒制”企業(yè)效率管理方法，對(duì)禮來進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化管理。小禮來為藥片加上了明膠涂層、水果調(diào)味劑，造出了糖衣藥丸。1913年，小禮來還建設(shè)了新膠囊工廠。這個(gè)工廠每日能生產(chǎn)250萬粒膠囊，被譽(yù)為“世界上最大的膠囊工廠”。

　　1913年禮來生物實(shí)驗(yàn)室落成，Josiah對(duì)研發(fā)給予前所未有重視和制度上保障。Josiah還設(shè)立了基金，用于聘請(qǐng)外部專家對(duì)公司進(jìn)行優(yōu)化咨詢，充分應(yīng)用外腦提升能力。

　　1920年代，小禮來引入“直線生產(chǎn)”新概念，通過改造生產(chǎn)線讓原材料從設(shè)施的一端進(jìn)入，成品從另一端出來，它被稱為“美國制藥業(yè)最復(fù)雜的生產(chǎn)系統(tǒng)”。

　　1921年，多倫多大學(xué)三位科學(xué)家麥克勞德、班廷和貝斯特，從狗的胰臟中提取出胰島素。1922年在小禮來提議和敦促下，禮來與多倫多大學(xué)就胰島素商業(yè)化簽訂了合作協(xié)議。

　　多倫多大學(xué)給予禮來一年多時(shí)間“壟斷期”，然后允許其余企業(yè)生產(chǎn)、出售胰島素。禮來并沒有把這個(gè)產(chǎn)品當(dāng)做終點(diǎn)，而是對(duì)胰島素進(jìn)行了持續(xù)提純和優(yōu)化，對(duì)糖尿病不遺余力研發(fā)投入。直到1975年，禮來的胰島素仍占據(jù)全美國市場(chǎng)份額的四分之三。

　　1928年，禮來與哈佛大學(xué)2名科學(xué)家米諾特和墨菲合作推出了用于治療惡性貧血和血液性疾病的“肝臟提取物343號(hào)”。1930年又與羅徹斯特大學(xué)科學(xué)家惠普爾合作推出了“肝臟提取物55號(hào)”，這三位科學(xué)家也因此斬獲諾貝爾獎(jiǎng)。

　　1932年，Josiah卸任總裁職務(wù)后，他的兒子JosiahK.LillyJr成為繼任者，此時(shí)的禮來已經(jīng)是年銷售額達(dá)1300萬美元的制藥公司。JosiahK.LillyJr上任以后，禮來的業(yè)務(wù)繼續(xù)保持高速發(fā)展，20世紀(jì)30年代，禮來開始生產(chǎn)硫柳汞鈉(殺菌劑)，這種藥物后來成為二戰(zhàn)時(shí)期美軍的標(biāo)配。

　　而真正讓禮來走向“巔峰”的是二戰(zhàn)時(shí)期的抗生素類產(chǎn)品。20世紀(jì)40年代，禮來率先實(shí)現(xiàn)了青霉素的量產(chǎn)，是當(dāng)時(shí)最大的青霉素供應(yīng)商之一。二戰(zhàn)期間，該公司積極地為盟軍供應(yīng)藥品和戰(zhàn)爭必需品，企業(yè)規(guī)模進(jìn)一步擴(kuò)大。在JosiahK.LillyJr擔(dān)任禮來公司總裁的16年間，禮來的銷售額從1300萬美元增加到1.15億美元，員工規(guī)模從1675人增加到6912人。

　　二戰(zhàn)之后，各國政府放開青霉素的管控，并逐漸開始民用。禮來、輝瑞和施貴寶等公司隨后大批量生產(chǎn)青霉素。不過由于青霉素沒有專利，為了防止坐吃山空，禮來在20世紀(jì)50年代推出了強(qiáng)效抗生素——萬古霉素，至今它仍是某些耐藥菌的最后一道防線。同時(shí)，禮來又推出了廣譜抗生素“紅霉素”，為青霉素過敏患者帶來了希望。60年代，禮來又研發(fā)出新一類口服和注射用抗生素“頭孢菌素”，并實(shí)現(xiàn)了此類產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)，其中包括Keflex(頭孢氨芐)和Kefzol(頭孢唑林)等。70年代，禮來擁有了二代頭孢菌素Cefaclor(希刻勞)，這款藥隨后成為最暢銷的口服抗生素。

　　除抗生素外，禮來同期還推出了炎癥藥物Haldrone(帕拉米松，1961)、抑郁癥藥物Aventyl(去甲替林，1964)、高血壓藥物環(huán)噻嗪(Fluidil，1963)、抗癌藥長春堿(Velban，1965)、心血管藥物Dobutrex(1970)等多款產(chǎn)品。

　　1952年，禮來在美國掛牌上市，至此完成了從一個(gè)家族企業(yè)到社會(huì)化企業(yè)的轉(zhuǎn)變，外部職業(yè)經(jīng)理人尤金·比斯利成為公司首任外姓總裁，讓公司治理進(jìn)入新階段。Lilly家族從臺(tái)前的淡出，并沒有影響公司的向前發(fā)展。

　　1957年推出的阿片類鎮(zhèn)痛藥Darvon(丙氧酚)雖然有成癮性，飽受爭議，但收入不菲。

　　1960年，推出低血糖急救藥物胰高血糖素(Glucagon)。

　　1961年，推出炎癥藥物Haldrone(帕拉米松)。

　　1963年，高血壓藥物環(huán)噻嗪(Fluidil)。

　　1964年，抑郁癥藥物Aventyl (去甲替林)。

　　1965年，抗癌藥長春堿(Velban)。

　　1970年，心血管藥物Dobutrex。

　　1971年，口服和注射用抗生素頭孢菌素包括頭孢氨芐 (Keflex)。

　　1979年，頭孢克洛(Ceclor、?？虅?，其中?？虅谠诤髞沓蔀槎Y來最暢銷的口服抗生素。

　　1982年，禮來的全球首個(gè)利用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的藥物人源胰島素Humulin(優(yōu)泌林)上市，禮來再次領(lǐng)先世界，成為首個(gè)銷售第二代胰島素的公司。禮來不但是第一個(gè)推出胰島素的公司，還是第一個(gè)推出第二代和第三代胰島素的公司，因此在2000年以前，禮來在胰島素市場(chǎng)擁有絕對(duì)的統(tǒng)治力，在很長一段時(shí)期內(nèi)，禮來的胰島素在美國的市場(chǎng)占有率高達(dá)90%。

　　1986年，禮來的抑郁癥藥物百憂解(氟西汀，fluoxetine)更是成為公司史上第一款重磅炸彈，90年代中期躋身全球最暢銷三大藥物之一，年銷售額超過20億美元，是抗抑郁藥領(lǐng)域的革命性突破。

　　1996年，禮來推出精神領(lǐng)域藥物Zyprexa(奧氮平，再普樂)，以及糖尿病藥物胰島素類似物賴脯胰島素(Humalog)，以及腫瘤藥物Gemzar(吉西他濱)。

　　1997年，骨質(zhì)疏松癥藥物Evista(雷洛昔芬)。

　　1999年，糖尿病藥物胰島素類似物Actos(吡格列酮)。

　　2002年，多動(dòng)癥藥物Strattera(托莫西汀)、及2003年的Cialis(他達(dá)拉非)，以及骨質(zhì)疏松癥藥物Forteo(特立帕肽)。

　　2004年，腫瘤藥物Cymbalta(度洛西汀)，以及Alimta(培美曲塞)。

　　2009年，和Incyte合作開發(fā)JAK1和JAK2抑制劑baricitinib。

　　2011年，禮來和勃林格殷格翰宣布在糖尿病領(lǐng)域合作開發(fā)數(shù)種降糖藥物，并將galcanezumab授權(quán)給Arteaus Therapeutics公司進(jìn)行相關(guān)開發(fā)。但在2014年又回購了開發(fā)權(quán)利。

　　2014年，與勃林格殷格翰合作的SGLT-2抑制劑Jardiance(恩格列凈)上市，以及VEGFR2單抗Cyramza(雷莫西尤單抗)、GLP-1受體激動(dòng)劑度拉糖肽上市。

　　2015年，EGFR單抗Portrazza (奈妥木單抗)，并與信達(dá)簽署協(xié)議，共同在中國開發(fā)PD1信迪利單抗。

　　2016年，IL-17A單抗Taltz(依奇珠單抗)。

　　2017年，CDK4/6抑制劑Verzenio(阿貝西利)上市，以及與Incyte合作的Olumiant (巴瑞替尼)上市。

　　2018年，偏頭痛藥物Emgality(galcanezumab)上市。

　　2019年，Reyvow(拉米地坦)。

　　2023年，GIP/GLP-1雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑tirzepatide(替爾泊肽)，以及宣布停止其阿爾茨海默病藥物“Solanezumab”開發(fā)，以及阿爾茨海默癥的Leqembi上市，以及阿爾茨海默癥的另一款 donanemab達(dá)到了試驗(yàn)的所有目標(biāo)。

　　禮來的現(xiàn)在和未來

　　2010年之后，禮來的奧氮平、吡格列酮、賴脯胰島素、培美曲塞等重磅炸彈都面臨專利懸崖危機(jī)，銷售額在2011年后出現(xiàn)了下滑。應(yīng)對(duì)專利懸崖，藥企通常選擇聯(lián)合開發(fā)或收購研發(fā)公司為主流做法，比如施貴寶收購新基，武田兼并夏爾等。但是，禮來卻是少數(shù)幾家從未與另一大藥企進(jìn)行過大規(guī)模合并的公司。由于采取“不合并”策略，近20年，禮來發(fā)起的并購交易總金額未超過300億美元。禮來高層認(rèn)為，鮮有證據(jù)表明大規(guī)模的合并可以為股東創(chuàng)造價(jià)值，相反，因并購引來的內(nèi)部干擾將超過其節(jié)省成本的收益。

　　雖然禮來在“不合并”主張下，銷售額得以持續(xù)增長，但2018年的總資產(chǎn)只有440億美元。這種“不合并”戰(zhàn)略并不符合時(shí)代的發(fā)展。

　　另外，禮來還面臨著一些訴訟，旗下奧氮平因未明確告知消費(fèi)者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，被8000名患者告上法庭。雖然禮來一再堅(jiān)稱沒有科學(xué)證據(jù)證明奧氮平與糖尿病之間具有必然聯(lián)系。最終，禮來還是支付了6.9億美元，用于該藥物引起的庭外和解。

　　經(jīng)歷了奧氮平風(fēng)波后，禮來又陷入了糖尿病治療藥物“艾可拓”的安全質(zhì)疑漩渦?！鞍赏亍蓖ㄓ妹麨辂}酸吡格列酮，1999年由武田和禮來聯(lián)合銷售。2014年，因被指控隱瞞“艾可拓”的致癌風(fēng)險(xiǎn)，美國聯(lián)邦法院陪審團(tuán)對(duì)武田制藥做出60億美元判罰。作為合作推廣方，禮來以第二被告身份，同時(shí)被處以30億美元罰金。

　　禮來一方面在疲于應(yīng)付各國政府的監(jiān)管處罰，另一方面還要面對(duì)多款自研重磅產(chǎn)品的專利懸崖，再加上禮來在阿爾茨海默病領(lǐng)域的多次碰壁。終于禮來高層意識(shí)到問題的嚴(yán)重性，以霹靂手段，通過裁員和并購展開自救。

　　除了通過裁員削減人力資源開支外，禮來重組機(jī)構(gòu)，將數(shù)十億美元的資源配置到回報(bào)率更高的動(dòng)物健康和腫瘤領(lǐng)域，并關(guān)閉了一些效率低下的試驗(yàn)室和生產(chǎn)基地。更為重要的是，為了盡快獲得具有潛力的藥品管線和技術(shù)，它不僅多方尋求合宜的合作模式。

　　2022年10月18日，禮來與Akouos共同宣布，二者達(dá)成最終并購協(xié)議。

　　Akouos是一家創(chuàng)立于2016年的精準(zhǔn)遺傳醫(yī)學(xué)公司，致力于為全球致殘性聽力損失患者開發(fā)基因療法，以恢復(fù)、改善和保持高敏銳度的生理聽力。該公司的精準(zhǔn)遺傳醫(yī)學(xué)平臺(tái)結(jié)合了專有的腺相關(guān)病毒(AAV)載體庫和新穎的遞送方法，專注于開發(fā)治療感音神經(jīng)性聽力損失的精準(zhǔn)療法。

　　2022年禮來宣布成立基因醫(yī)學(xué)研究所，并投資約7億美元在波士頓海港建設(shè)。

　　2024年1月9日，全球制藥巨頭禮來在官微發(fā)布消息稱，Huzur Devletsah成為禮來中國新任總裁兼總經(jīng)理，并成為禮來中國的首位女性掌門人。

　　禮來中國迎來新任總裁兼總經(jīng)理Huzur Devletsah。

　　縱觀禮來百年的發(fā)展史，它不僅保持著自主創(chuàng)新的動(dòng)力，也積極尋求與外部的合作，在永不落幕的醫(yī)藥領(lǐng)域維持強(qiáng)大的競(jìng)爭力以及高度的創(chuàng)新力。期待禮來在藥物研發(fā)領(lǐng)域，不斷創(chuàng)造一個(gè)又一個(gè)里程碑!

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